Aportes de la biotecnología al diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal crónica y comorbilidades frecuentes / Biotechnology contribution to the diagnosis and treatment of chronic kidney disease and frequent comorbidities

Este trabajo tiene como objetivo revisar las contribuciones de la biotecnología, en relación con el tratamiento, diagnóstico y la monitorización de la enfermedad renal crónica (ERC) y sus comorbilidades más frecuentes, especialmente la anemia. En relación con los tratamientos, enfocamos el desarrollo de productos biofarmacéuticos como los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), que fueron los primeros biofármacos utilizados para el tratamiento de la anemia asociada a la ERC; analizamos sus características y utilización actual después de varios años de experiencia clínica, así como también otras alternativas en desarrollo. Revisamos distintos tipos de bioterapias, la utilización de las células estromales mesenquimales de médula ósea (MSC) y tratamientos alternativos con modificaciones dietarias, que se basan en la asociación entre la microbiota intestinal de los pacientes renales crónicos y sus condiciones fisiopatológicas. Finalmente, en relación con el diagnóstico y monitorización, nos referimos al estudio y validación de biomarcadores diagnósticos, predictivos y terapéuticos que han permitido optimizar los resultados clínicos en este tipo de pacientes. (AU)

The aim of this work is to review the contributions of biotechnology, in relation to the treatment, diagnosis and monitoring of chronic kidney disease (CKD) and its most frequent comorbidities, especially anemia. Regarding the treatment, we focus on the development of biopharmaceutical products such as erythropoiesis stimulating agents (ESA), which were the first biopharmaceuticals used to treat anemia associated with chronic kidney disease (CKD). We analyzed their characteristics and their current use after several years of clinical experience, as well as other alternatives in development. We also review different types of biotherapies, the use of bone marrow mesenchymal stromal cells (MSC) and alternative treatments with dietary modifications, which are based on the association between the intestinal microbiota of chronic kidney patients and their pathophysiological conditions. Finally, in relation to diagnosis and monitoring, we refer to the study and validation of diagnostic, predictive and therapeutic biomarkers that have made clinical results possible to be optimized in this type of patient. (AU)

Epoetin alfa resistance in hemodialysis patients with chronic kidney disease: a longitudinal study

Anemia is an inevitable complication of hemodialysis, and the primary cause is erythropoietin deficiency. After diagnosis, treatment begins with an erythropoiesis-stimulating agent (ESA). However, some patients remain anemic even after receiving this medication. This study aimed to investigate the factors associated with resistance to recombinant human erythropoietin therapy with epoetin alfa (αEPO). We performed a prospective, longitudinal study of hemodialysis patients receiving treatment with αEPO at our reference hospital from July 2015 to June 2016. Clinical data was collected, and the response to αEPO treatment was evaluated using the erythropoietin resistance index (ERI). The ERI was defined as the weekly weight-adjusted αEPO dose (U/kg per week)/hemoglobin level (g/dL). A longitudinal linear regression model was fitted with random effects to verify the relationships between clinical and laboratory data and ERI. We enrolled 99 patients (average age, 45.7 (±17.6) years; male, 51.5%; 86.8% with hypertension). The ERI showed a significant positive association with serum ferritin and C-reactive protein, percentage interdialytic weight gain, and continuous usage of angiotensin receptor blocker (ARB) hypertension medication. The ERI was negatively associated with serum iron and albumin, age, urea reduction ratio, and body mass index. Our findings indicate that resistance to αEPO was related to a low serum iron reserve, an inflammatory state, poor nutritional status, and continuous usage of ARBs.

Bone marrow cytological evaluation in dogs with chronic kidney disease / Avaliação citológica da medula óssea de cães com doença renal crônica

Since anemia is indicated as an important compromising factor for the quality of life of dogs with chronic kidney disease (CKD), bone marrow cytological analysis may provide more information on the hematological profile these dogs and, therefore, allow clinicians to not only choose the most adequate treatment but also monitor the response to therapy. The aim of this study was to investigate the feasibility with sternal bone marrow puncture in chronic kidney disease (CKD) using only local anesthesia and check if the cytological analysis is helpful to determine the hematological status. We found that erythroid hypoplasia occurred only in terminal CKD patients, and that the bone marrows of dogs with CKD stages 2 and 3 were quantitatively similar to those of elderly dogs. All dogs tolerated the bone marrow puncture using only local anesthesia with lidocaine and bone marrow cytological evaluation may be a useful tool for hematopoietic evaluation of anemic dogs with CKD...

Sendo a anemia apontada como um importante fator comprometedor da qualidade de vida dos cães portadores de doença renal crônica (DRC), a análise citológica da medula óssea poderia fornecer mais informações acerca do perfil hematológico desses animais e, portanto, possibilitar ao clínico não somente optar por um tratamento mais adequado, mas também monitorar a resposta à terapia. Diante disso, objetivou-se com este estudo avaliar a praticabilidade e a aceitação do procedimento de coleta de medula óssea do osso esterno de cães com doença renal crônica (DRC) utilizando somente anestesia local, bem como verificar se os resultados fornecidos na análise citológica fazem-se úteis à composição do quadro hematológico desses pacientes. Observou-se que a manifestação de hipoplasia da série eritroide só ocorreu nos pacientes em estádio terminal da DRC, e que as medulas ósseas dos DRC em estádio 2 e 3 assemelharam-se quantitativamente à medula de animais idosos. Os cães de todos dos grupos toleraram bem a punção do osso esterno somente com uso de lidocaína, podendo ser esta, portanto, uma ferramenta útil na complementação da abordagem hematopoiética de cães anêmicos com DRC...

Toxicidad del aluminio sobre el sistema eritropoyético: mecanismos involucrados / Aluminum toxicity in erythropoiesis: related mechanisms

En la presente revisión se expone una discusión de resultados publicados que involucran al aluminio como uno de los factores que pueden afectar al sistema eritropoyético. En células K562 se determinó que el receptor específico para transferrina presente en la membrana de células eritroides posee afinidad similar para esa proteína cuando transporta hierro o aluminio y que la captación celular de hierro disminuye por la presencia de aluminio. Este metal provoca, en células eritroides, una disminución de la síntesis de hemoglobina. En base a los resultados obtenidos en estudios experimentales in vitro e in vivo se postulan dos hipótesis que involucran: la interferencia del aluminio con la captación y/o utilización celular de hierro y la interacción del aluminio con componentes de la membrana celular. Este último hecho afectaría no sólo la estructura de la membrana sino también sus características fisicoquímicas y/o sus funciones, como la unión de ligandos a sus receptores específicos de la superficie de la membrana celular. Los mecanismos que se discuten permiten adjudicar a la presencia de aluminio en el organismo tanto la inhibición del crecimiento y/o la diferenciación de células progenitoras eritroides como las diferentes alteraciones morfológicas de eritrocitos maduros

Effects of the chronic malnutrition on the transferrin receptors in patients with nutritional anemia

Se ha postulado que el aporte de hierro a las células usuarias se halla bajo un control dependiente del tamaño de la fracción intracelular libre del metal, cuyos cambios se reflejarían en mensajes a la expresión de los receptores séricos o de membrana para ajustar la oferta a la demanda. La posibilidad de que los receptores de membrana pudieran estar afectados por la malnutrición calórico-proteica se exploró en estudios a través de los cambios de la capacidad de los reticulocitos circulantes de ratón normal para incorporar hierro in vitor, observando el diferente comportamiento ocasionado por la incubación de las células con suero humano de dadores normales y de pacientes de anemia nutricional. Los resultados muestran una significativa caída de dicha capacidad cuando se utilizó suero de pacientes afectados de anemia nutricional. Se discute el probable mecanismo responsable de dicha diferencia.

Tratamiento de niños con insuficiencia renal crónica terminal con eritropoyetina recombinante humana / Treatment with recombinant human erythropoietin (rHuEPO) of children with terminal chronic renal failure (TRF)

Con el propósito de evaluar los efectos de la eritropoyetina recombinante humana (EPOrHu) sobre la anemia en niños con insuficiencia renal crónica terminal (I.R.C.T.), 10 pacientes con edad promedio de 10,55 +/- 5,20 años (rango: 3 a 16), todos en diálisis peritoneal ambulatoria continua (D.P.A.C.), recibieron tratamiento durante 16 semanas. Previo a la terapia, presentaban: hemoglobina: promedio 6,08 +/- 0,41 (rango 5,5 a 6,6) g/dl, hematócrito: promedio 18,4 +/- 2,01 por ciento (rango: 15 a 21). La dosis inicial de EPOrHu fue de 25 unidades/kg peso, administrada por vía subcutánea, ajustándola según el incremento porcentual del hematócrito y fijándose como objetivo un hematócrito de 30 por ciento. La respuesta al tratamiento se valoró a través del incremento de los valores de hemoglobina y hematócrito, analizándose estadísticamente los resultados por t de Student. Previo a la terapia, y periódicamente, se determinó hierro sérico, ferritina, creatinina y recuento de reticulocitos. Al final de la terapia se obtuvo una hemoglobina promedio de 8,08 +/- 1,18 g/dl (p < 0,001) y un hematócrito promedio de 24,9 +/- 4,33 por ciento (rango 17-30) (p < 0,001). La hipertensión arterial fue el efecto adverso más comúnmente observado. Se concluye que la EPOrHu constituye una terapia efectiva para coregir de manera importante la anemia en niños con I.R.C.T., para evitar el uso de transfusiones sanguíneas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El control adecuado de la tensión arterial preterapia y el ajuste de la medicación hipotensora obvia este efecto adverso

Enhancement of erythroid colony growth by triiodothyronine in cell cultures from bone marrow of normal and anemic rats with chronic renal failure

Para contribuir a clarificar el rol de las hormonas tiroideas en la modulación de la eritropoyesis y profundizar en el conocimiento de los efectos de estas hormonas en la anemia de la insuficiencia renal crónica (CRF), estudiamos "in vitro" la acción de la l-triiodotironina (LT) y DT3, un isómero dextrorotatorio no-calorigénico de la T3 sobre precursores eritroides comprometidos maduros (CFU-E) y primitivos (BFU-E) de la médula ósea de ratas normales anémicas. Los cultivos fueron preparados usando la técnica de la metilcelulosa conteniendo una dosis standard de eritropoyetina (Ep) (182 mU/ml), LT3 y DT3 en dosis de o.5, y 1.5 ug/ml. Las hormonas tiroideas fueron agregadas a los cultivos en ausensia de Ep. Nuestros resultados demuestram que LT3 y DT3 producen una estimulación significativa y directa sobre la formación de CFU-E y un moderado incremento de BFU-E. Hubo una aparente relación dosis-dependiente en los cultivos que contienen las hormonas tiroideas. La DT3 fue menos activa que la LT3. Como se esperaba, la Ep produjo un significativo incremento en la formación de colonias eritroides, principalmente CFU-E. Los efectos de LT3, DT3 y Ep sobre el desarrollo de las colonias eritroides fue significativamente mayor en cultivos celulares de médula ósea de ratas anémicas con CRF, indicando la existencia de una cinética celular proliferativa más elevada en los progenitores eritroides comprometidos en respuesta a estas drogas.

Requerimentos de nutrientes que participan en la eritropoyesis / Nutrients required in erythropoieses

En el proceso de la eritropoyesis y la sobrevida de los glóbulos rojos participan las proteínas, algunos minerales y vitaminas. Este artículo trata particularmente de los requerimientos fisiológicos y las recomendaciones de consumo de hierro, folato y vitamina B12. La comparación entre los requerimientos de hierro de acuerdo a la edad y sexo, y la absorción del hierro de las dietas que consumen estratos socioeconómicos bajos de la población venezolana, indican que esas dietas no satisfacen dichos requerimientos. Esta diferencia es mucho más acentuada en los niños menores de tres años, los adolescentes y las mujeres durante la edad reproductiva. Esta circunstancia provoca el desarrollo de varios grados de deficiencia de hierro. La baja biodisponibilidad de las dietas venezolanas se observa también en otras dietas de América Latina que consumen las poblaciones de los estratos socioeconómicos bajos, lo que explica la alta frecuencia de anemia por deficiencia de hierro que se observa en los grupos vulnerables a esa carencia. El bajo consumo de frutas y vegetales de los sectores socieconómicos más desprovistos de la población de América Latina impide un consumo adecuado de folato (3.3-3.6 micron/kg de peso corporal), sutuación agravada durante el embargo y la lactancia, etapas en las que se necesita un consumo adicional de 300 y 100 micron, respectivamente. La prevalencia de deficiencia de folato indica que en su primer estadio es del orden de 30% en algunas regiones; en el segundo...

Erythropoietic action of dexamethasone of the anemia associated with an experimental chronic renal failure

Ratas anémicas-urémicas con nefrectomía parcial fueron inyectadas con fosfato de dezametasona (10, 50 y 500 ug/Kg/día), i. p., y eritropoyetina (5 U/día), s. c., durante 10 días. Un marcado y usualmente significativo efecto estimulatorio sobre la eritropoyesis fue observado en todos los animales urémicos tratados. La administración de eritropoyetina y dexametasona produjo un incremento pronunciado de lso valores de hemoglobina, hematocrito y reticulocitos circulantes. El incremento de la producción de glóbulos rojos fue también evidente a través del incremento general del número de las células precursoras eritroides por mg de médula ósea. Los incrementos más altos fueron observados en el grupo de ratas urémicas tratadas con eritropoyetina. Una correlación dosis-efecto fue también evidente en ratas urémicas que recibieron tres dosis diferentes de dexametasona. En nuestras ratas anémicas-urémicas la dexametasona puede estimular la eritropoyesis a través de un previo incremento de la producción de eritropoyetina por la mas renal residual. Un efecto permisivo, sinergista, de la dexametasona, incrementando la sensibilidad de las células sensibles a la eritropoyetina en médula ósea, es también posible

La anemia en la insuficiencia renal cronica. / Anemia in chronic renal failure

La anemia constituye la alteracion hematologica mas comunmente observada en pacientes con insuficiencia renal cronica. Habitualmente, es de tipo normocromico normocitico y la medula osea no muestra cambios compensatorios en el numero de eritroblastos. La anemia representa el resultado de la interrelacion de diversos factores: eritropoyesis inadecuada, hemolisis y hemorragias, siendo el primer factor el mas importante. Se discute el papel que desempena la eritropoyetina, asi como el sistema que regula su produccion. Los pacientes mantenidos en dialisis peritoneal intermitente muestran niveles de hemoglobina superiores a los de pacientes en hemodialisis cronica, lo que se pudo demostrar en estudio prospectivo realizado en el Departamento de Nefrologia del Hospital Infantil de Mexico, donde se estudiaron 18 ninos con insuficiencia renal terminal. Los autores discuten las medidas terapeuticas utilizadas para reducir el grado de anemia haciendo enfasis en evitar transfusiones sanguineas frecuentes que inhiben la eritropoyesis, a menos que exista indicacion precisa